心衰合併功能性二尖瓣關閉不全，單純藥物治療?or介入手術治療?
作者 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 陶蓉教授
二尖瓣的解剖結構包括瓣葉、瓣環、腱索和乳頭肌，其正常開放與關閉對維持左室收縮舒張功能起到重要作用，任一部分發生結構和功能異常都會導致二尖瓣關閉不全。輕度反流患者可有輕微勞力性呼吸困難，重度反流則會加重心力衰竭，甚至導致心源性休克。
二尖瓣關閉不全主要分為原發性和繼發性病變，繼發性主要指心肌缺血或擴張性心肌病所造成的心房或心室疾病所致，其中因左室擴張引起者稱功能性二尖瓣關閉不全（Functional mitral regurgitation，FMR），常見於心力衰竭患者。
隨著介入治療水平的提高，越來越多的二尖瓣返流患者可得到改善，然而針對繼發於嚴重左室功能不全而導致的二尖瓣返流患者，手術治療能否有效提高生存率仍存在爭議；同時，隨著介入治療的興起和治療水平的提高，臨床中可見到一些手術高危患者可從中獲益。那麼，心衰合併FMR的患者是單純藥物治療？還是需要介入治療呢？下文將針對介入治療手段在該類患者中的應用價值進行討論。
功能性二尖瓣關閉不全的治療策略
2017年ESC指南更新了繼發性二尖瓣關閉不全的干預指徵，包括：①重度二尖瓣關閉不全、射血分數>30%、經最佳化藥物治療（包括有指徵的CRT植入）後仍有症狀，且手術風險低的患者，可考慮外科手術（IIb，C）；②對於無血運重建指徵或手術風險較高的重度二尖瓣關閉不全患者，若LVEF>30%且經超聲評估瓣膜形態尚好，可行介入治療（IIb，C）；③若LVEF≤30%，需評估患者病情後決定是否行外科手術或介入治療（IIb，C）。
可見，針對無血運重建指徵、手術風險高的患者，尤其是嚴重心力衰竭患者，介入治療具有其獨特的臨床治療價值。
二尖瓣關閉不全介入治療的應用有效性
經皮二尖瓣夾閉術（MitraClip）是目前治療二尖瓣關閉不全最常見的介入治療技術，該術通常和瓣環成形術一同實施，透過房間隔穿刺將Clip裝置送入左心房並夾合二尖瓣前後葉。EVEREST II研究明確了其可行性及安全有效性，隨後的一系列分析也證實MitraClip治療成功的二尖瓣關閉不全患者反流情況明顯改善，且複發率和再次手術機率都較低。
ACCESS-EU註冊研究是最早評估MitraClip在FMR患者中治療價值的臨床觀察性佇列研究，研究入組567人。結果顯示患者術後30天和1年的死亡率分別為2。8%和17%，出院時91。6%的患者可達到MR≤+2，並有78。5%患者療效保持至1年，此外，患者術後1年的六分鐘步行距離也有增加。而多中心SENTINEL研究也聚焦繼發性MR患者，證明MitraClip治療的有效性。
儘管上述結果顯示了MitraClip在FMR患者中的治療價值，但多為觀察性研究，臨床上始終缺乏證據等級更高的臨床試驗，直至COAPT研究結果的公佈。
COAPT研究是一項旨在評估MitraClip在心衰合併FMR患者中應用價值的隨機對照臨床試驗。研究包括美國和加拿大在內的78箇中心，共納入614名心衰合併中至重度及重度FMR患者，患者在接受最大劑量最佳化藥物治療的基礎上隨機分為MitraClip組（手術組）和藥物治療組（對照組），主要療效終點為24個月內的心衰入院，主要安全性終點為12個月內裝置相關併發症。
在隨訪24個月後，手術組的年心衰入院率為35。8%，而對照組則為67。9%（HR：0。53，95%CI：0。40-0。70，P<0。001）；在手術組，24個月內的全因死亡率也從對照組的46。1%下降至29。1%（hr：0。62，95%ci：0。46-0。82，p<0。001）。同時，術後12個月內裝置相關併發症的發生率僅為3。4%。（figure>
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主要療效終點、安全性終點及全因死亡。
由此可見，對於心衰合併中度至重度功能性二尖瓣關閉不全的患者，在最佳化藥物治療的基礎上，採用介入二尖瓣修復手段與單純藥物相比可顯著減少全因死亡和心衰再入院率。
近日發表的EVEREST II研究最新分析則明確了MitraClip在FMR患者中對於二尖瓣反流程度、心臟大小和心功能水平的影響，並將患者以手術風險進行分層。結果顯示，無論是手術高危患者還是低危患者，術後左室舒張末期容積有明顯減小，術後1年的生存率均超過70%，絕大部分患者可維持MR≤2+且NYHA I/II級，減少心衰再住院。
除MitraClip外，其他瓣葉及腱索的修復方法還包括NeoChord、Mitra-Spacer、MitraSpan等，目前均處於臨床研究階段，其臨床價值，尤其是在FMR患者中的應用價值仍有待明確。
值得一提的是，近日發表的基於Cardioband系統的多中心臨床研究結果。Cardioband系統是一種直接瓣環成形術，其能經導管進行二尖瓣瓣環成形並減小反流面積。該研究入組60名中度至重度MR患者，在最佳化藥物治療的基礎上進行介入手術。術後1年的生存率為87%，無心衰再入院率66%，無再次介入治療率為78%。同時，患者術後1年的二尖瓣反流程度有所減輕，心功能水平、生活質量評分和六分鐘步行試驗都有改善。
此外，還有左室重塑技術，全稱Coapsys瓣環成形系統，其在設計之初便是針對FMR所創，並多與外科手術同時進行。該系統透過在左室表面放置兩個小墊並在心內左室乳頭肌水平內建聚乙烯線，在超聲引導下逐步將線拉緊以縮短二尖瓣下左室壁的距離，從而達到閉攏二尖瓣的效果。RESTORE-MV I期臨床研究中19名患者接受了不停跳搭橋和Coapsys系統二尖瓣成形術，術後反流程度明顯好轉。瓣膜置換則包括CardiAQ支架、Tiara系統等，儘管其應用前景良好，但在功能性二尖瓣關閉不全中的作用尚不明朗，多種方法處於研究過程階段。
展 望
經皮二尖瓣修復術目前仍處於發展階段，隨著研究進展和器械改進，或將成為二尖瓣返流患者特別是外科手術高危患者的重要治療手段。中重度FMR的心力衰竭患者在MitraClip以及Cardioband直接瓣環成形術中顯示獲益，其可在一定程度上逆轉左室重構、改善患者症狀，具有重要臨床價值。然而針對各種介入治療手段，目前一方面仍需要更多的隨機對照臨床試驗來提供循證醫學證據；另一方面，更加安全有效的治療措施也在不斷地開發和完善當中，其中基於MitralStitch（經心尖路徑微創二尖瓣修復系統）手術的臨床研究正率先在我國阜外醫院開展。相信將來更多的心衰合併功能性二尖瓣關閉不全患者，在理想藥物治療基礎上，應用介入手術治療方式來改善預後。
醫師簡介
陶蓉
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟內科
主任醫師，博士生導師
瑞金醫院心力衰竭亞專業負責人。長期從事心力衰竭臨床診治和基礎研究。2005年5月至2008年2月，作為訪問學者在美國加州大學舊金山分校（UCSF）心內科進修。現任中國醫師協會心力衰竭專委會委員，中華醫學會心血管病學分會女性健康學組委員，中國老年學和老年醫學學會心血管病精準醫療專委會常委，上海醫學會心血管病學會心力衰竭學組委員。以第一/通訊作者發表在Circulation、Cardiovasc Res等SCI論著20餘篇，作為負責人主持國家自然科學基金面上專案3項，上海市科委重大基礎研究專案1項。入選上海市科委浦江人才計劃、上海市教委首屆高峰高原學科建設計劃。
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