秋冬季高發，號稱“不死癌症”的膝骨關節炎就沒有“剋星”了嗎？
我國骨關節炎患者超過人口總數的10%，且發病率隨年齡增加而增高。中華醫學會骨科學分會在2018年釋出的更新版《骨關節炎診治指南》明確提出：骨關節炎是一種嚴重影響患者生活質量的關節退行性疾病，給患者、家庭和社會造成巨大的經濟負擔。其中，膝骨關節炎是導致患者致殘、慢性疼痛的最常見病因。1990年-2010年，我國膝骨關節炎發病率增長為45%，致殘率位居全球第二位。
什麼是膝骨關節炎？
膝骨關節炎（knee osteoarthritis， KOA）是
臨床最常見的慢性退行性骨代謝疾病
，也是最常見的老年疾病之一，與
衰老、創傷等因素
有關，致殘率高達53%，是成人殘疾的主要
原因。
KOA在全世界範圍內的發病率很高，在全球範圍內統計的291種疾病中，該病的患病人數從1990年的1050萬增加到2010年的1710萬。流行病學研究報告顯示我國 KOA 的發病率為 5。5%-10。8%。
KOA典型特徵是關節軟骨退變，包括軟骨降解、關節滑膜纖維化、關節區域性炎症、軟骨下骨硬化、骨髓病變、骨贅形成等一系列的退行性病變，最終引起關節疼痛、僵硬、失用等行為功能障礙。因此，關節軟骨代謝異常引起的軟骨退變是KOA的主要發病機制，軟骨修復是 KOA 早中期治療的主要目標。
為什麼軟骨損傷如此難以修復？
為什麼軟骨損傷如此難以修復？
關節軟骨主要由軟骨細胞與基質組成。其中，軟骨細胞佔成熟組織體積的10%以下，負責維持基質。基質主要由水（佔70% ～85%）、Ⅱ型膠原（佔10%-20%）、蛋白多糖（佔5%-10%）組成。關節軟骨主要靠滑液的彌散來獲取營養，只有在反覆負載的情況下才能保持正常的代謝。
軟骨組織無血管、神經及淋巴引流。
此外，軟骨缺少能夠遷移、增殖並參與修復反應的未分化細胞。而僅有的高分化的軟骨細胞，既無法穿過緻密的膠原－蛋白多糖基質到達受損處，又不能很好促進基質合成。
臨床常見的修復軟骨損傷的方法有：傳統的包括骨軟骨成形術、軟骨下骨鑽孔術、微骨折術，組織工程學治療包括骨膜或軟骨膜移植術、自體（馬賽克成形術）或異體骨軟骨移植、自體軟骨細胞種植（ACI）、基質誘導的自體軟骨細胞移植（MACI）、關節軟骨原位再生技術等。
比較以上的手術方式發現，傳統治療多依賴軟骨的自主修復，新生的組織多是纖維軟骨，其效能較正常軟骨差；而組織工程學技術獲取的組織雖更接近透明軟骨，但又存在體外培養中軟骨細胞來源不足的問題，而且軟骨細胞屬分化終末期細胞，體外培養傳代後可能出現“失分化”現象，而逐漸喪失其表型，不再產生軟骨特異性的基質成分；關節原位再生技術生成的組織雖然有軟骨，但臨床報道少。因此，在探索軟骨修復的新策略方面，應側重於尋找更為理想的種子細胞。
故成年的軟骨一旦破壞，因缺乏血供則不能使纖維蛋白凝塊形成，或炎性細胞和未分化細胞從血管遷移到組織損傷部位進行修復。
而間充質幹細胞治療是組織工程領域軟骨損傷修復的研究熱點，臨床應用前景非常廣闊。
什麼是間充質幹細胞？
間充質幹細胞（mesenchymal stem cells， MSCs）具有多向分化潛能，能在特定條件下分化成軟骨細胞，用於軟骨修復，為 KOA 的區域性治療開闢一條新的途徑。
MSCs是一種具備向軟骨細胞、脂肪細胞和骨細胞等間葉組織分化的能力，對人體結締組織的支援維護起部分作用的成體幹細胞，在人體骨髓、圍產組織、脂肪等組織中廣泛存在，臨床上常用MSCs作為“種子細胞”來對患者進行治療。
間充質幹細胞治療膝骨關節炎的機制：
大多數學者認為MSCs在結締組織的再生和損傷修復方面發揮著重要作用。研究發現MSCs組織修復的機制主要表現在兩方面：自身分化形成組織細胞和促進周邊細胞向缺損組織轉化。一方面MSCs能直接分化形成相關組織來補充該損傷部位的缺損。幹細胞體外實驗表明，MSCs作為一種多能幹細胞，其本身具備多向分化的能力。將MSCs進行單獨培養，在培養基中加入轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β），MSCs可向軟骨細胞方向分化，研究人員可透過檢測培養基中關節軟骨的特殊成分如：硫痠軟骨素、Ⅱ型膠原蛋白等直接觀測到軟骨組織的生成。由於MSCs本身所具備的分化能力，也催生了生物支架技術：將MSCs植入到生物支架中，培養一段時間後，再將生物支架植入軟骨缺損部位，以其本身的軟骨化能力，促進關節軟骨的修復。
01 組織再生與修復作用
另一方面，MSCs在受到周邊微環境的作用時，可以分泌細胞活性因子促進其周圍的細胞再生，這種旁分泌作用稱為營養作用（trophic）。
目前認為，MSCs這種對周邊細胞的旁分泌作用是促使軟骨修復的主要途徑。研究表明，MSCs透過細胞的出胞作用，形成大量外泌體（exosome），這些外泌體攜帶各種營養因子及MicroRNA（miRNA），透過旁分泌作用，促進周圍細胞向軟骨細胞轉化。將MSCs所形成的外泌體分離單獨培養，同樣可以達到軟骨修復的目的：研究人員構建了關節軟骨缺損的大鼠模型，分別注射MSCs外泌體和磷酸鹽緩衝液，在第6周和第12周解剖膝關節，在大體和鏡下可以觀察到明顯再生的關節軟骨。因此，有研究者認為，直接分離MSCs中針對軟骨細胞修復而形成的外泌體並將其應用於臨床，可能會是未來治療OA的新方向。
但目前MSCs所生成的外泌體成分複雜，很難將其徹底完全解析。有研究者發現，將人臍帶血MSCs 內的血小板反應蛋白-2（thrombospondin-2，TSP-2）基因表達阻斷後，與軟骨母細胞共同培養，會使後者合成的硫痠軟骨素和軟骨生成減少；而在培養基中加入外源性的TSP-2後，會使軟骨母細胞的軟骨化能力增強。此外，研究人員還發現將TSP-2單獨注入該模型中，軟骨缺損處將出現少量的透明軟骨，而將臍帶血MSCs的TSP-2分泌進行阻斷，再進行實驗，則會發現透明軟骨生成明顯減少。因此，他們認為TSP-2是MSCs生成的外泌體中促進細胞向軟骨細胞分化的有效成分之一。此外，miRNA作為一種可以特異性抑制目標蛋白基因表達的小分子備受關注，相關研究也表明外泌體中所含有的多種miRNA在誘導軟骨細胞生成、抑制骨關節炎病情進展等方面也扮演了重要角色，例如 miRNA-23b 可以透過下調蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）促進細胞向軟骨細胞分化，miRNA-145可以特異性抑制Smad3基因的表達以減少基質金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinases，MMP-13）的產生。因此，依靠這種旁分泌作用，間充質幹細胞能夠作為組織細胞的儲存庫，當組織發生損傷時，可以再生出受損組織以保證人體正常的生理活動。
02 旁分泌作用
此外，間充質幹細胞也可參與調控T細胞相關的免疫反應，進一步抑制骨關節炎相關的炎症反應，從而減緩KOA的病程進展。研究發現，從終末期膝關節炎患者體內提取出的MSCs，其分裂分化活性都顯著低於正常人體中的MSCs。隨著年齡的增長，人體內各部位MSCs的成軟骨能力會逐漸下降。有研究構建了退行性膝關節炎的動物模型，研究人員用超順磁性氧化鐵奈米粒子對BM-MSCs進行標記，然後將其注射到膝關節內，實驗結果雖然沒能觀測到新的軟骨形成，但在MRI下可以觀察到標記的骨髓MSCs會在注射後8～24小時內向軟骨缺損區移動，說明MSCs對組織損傷存在主動修復傾向。
旁分泌作用
03 調節免疫反應
ANLIFENXIANG
一
案例分享
領蔚應用間充質幹細胞干預骨關節炎案例：
案例1：王女士，67歲
2008年，王女士因一場意外導致膝關節受損，在北京各大醫院進行治療後，恢復行走，但雙膝關節反覆腫痛，時好時壞， 以右膝疼痛為重，並伴有下蹲，上臺階因難，需有人攙扶。
2015年，醫院建議置換關節，王女士因多種原因考慮堅持保守治療，堅持到最後沒有辦法，再進行置換關節手術。
2018年，王女士來我中心調理，根據王女士身體情況進行我中心框架行為評估，由醫學專家組給出醫療調節建議，需在中心進行週期調節，進行運動恢復並結合細胞進行關節修復。
王女士-調節前影像資料
主訴：
顯示雙膝關節間隙變窄，脛骨平臺內緣唇狀骨質增生，髁間隆凸圓潤度消失，尖端與股骨凹陷間隙消失。髕骨上緣呈縱行索條狀密度增強影像。
幹細胞調節前影像報告：
雙膝關節腫大，右小腿肌力降低，關節腔飽滿張力增加，髕韌帶上方縱行性壓痛，右內側副韌帶壓痛，關節主動活動功能障礙，被動運動疼痛明顯，右腿長度比左腿短0。5公分。
2018年X光片診斷：
整體骨骼框架進行調整，由公司六大版塊相互協調共同調理21天。並使用1。5個單位幹細胞對右膝關節進行修復。
查體：
，並按要求在家進行居家調節方案。由我中心醫療組進行調節方案的跟進，王女士恢復效果明顯，未復發，走路平穩，有力，也完成了退休後出去旅遊的願望。2021上半年出去遊玩，左腿膝蓋出現“卡頓”，再次來我中心進行調節並結合幹細胞修復。
調理方案：
三年隨訪
2021年7月，王女士-調節後影像資料
幹細胞調節後影像報告：
與三年前腿部情況比較，整體框架恢復非常好，左膝關節腔贅生物遊離，右膝關節間隙變窄，內側平臺呈唇狀增生，軟骨下骨密度增強。髕上韌帶呈索條狀，密度增高。
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在中心使用2*1。5個單位幹細胞加細胞生長因子對雙膝關節同時修復，配合六大板塊中心調節2周，疼痛症狀消失，運動功能恢復，屈膝達130度，下蹲基本到位，回家進行居家調節，目前雙腿恢復很好，走路正常。
查體：
調理方案：
2014年初，左側膝關節出現不適感，先是走路時會發出異響，上樓時膝蓋會有摩擦感。到了冬天，開始出現關節疼痛症狀，走路多了小腿會酸脹。
2015年，上述症狀均加重，膝關節出現積液、腫脹，醫院檢查診斷為：
1。內側半月板2度損傷；
2。關節腔積液，滑膜增厚；
3。關節周圍軟組織水腫滲出。
當時的處理方式為：消炎，活血，抽積液。
2017年初，病情持續加重，醫院採用頻繁抽積液、非甾體類抗炎藥等治療手段，效果均不理想。
案例2：姜先生，43歲
2017年12月接受膝關節腔內應用幹細胞，5天后關節疼痛明顯減輕。
2018年2月再次行幹細胞關節腔應用，
一個月後複查結果顯示：
膝關節炎症水腫減輕，損傷處的半月板增厚再生。
三個月後複查結果顯示：水腫消失，半月板可見新生。於2018年6月恢復了踢足球的運動。
主訴：
幹細胞調節後效果觀察：
2015年膝蓋出現不適，有摩擦感。
2017年初走路時腿會打軟，甚至有差點摔倒的現象。經查，確診為膝關節滑膜炎，關節腔積液。接受抽積液、服用消炎止痛藥等治療，未見明顯好轉。
後採用膏藥、按摩、熱療等中醫療法，有一定療效，停藥後回到原來狀態。
案例3：白先生，40歲
2017年底，開始使用幹細胞調節。先將關節腔內積液抽取乾淨，再行關節腔內幹細胞應用，配合營養學板塊補充營養和相應的微量元素，以促進膝蓋軟骨組織再生。
半個月後膝蓋酸脹感明顯減輕，關節積液產生的速度減緩，走路也輕快了許多，關節之間的摩擦感逐漸消失。
2018年3月第二次使用幹細胞後，已基本恢復到正常行走狀態，步行兩小時無不適感，再未出現關節積液。
主訴：
幹細胞調節後效果觀察：
MSCs作為一種具備多向分化能力的組織幹細胞，因其獨特的組織學特性已應用於臨床的多個領域，如應用於治療肝臟組織纖維變性和促進骨骼肌再生等，均取得了良好的臨床效果。在膝關節炎治療方面，利用MSCs強大的軟骨化能力，可以使關節軟骨的損傷得以修復，停止甚至逆轉膝骨關節炎的病情發展。
目前國外針對MSCs治療KOA的臨床研究有很多，且已有相關的藥物問世。目前普遍採取的方法是將MSCs製成細胞懸液，向關節腔內直接注射，這種方式簡單易行，對患者損傷較小，在臨床試驗中廣泛應用。
