現身說法：怎麼才能得諾貝爾獎？

逆轉錄酶由誰提供

►J。 Michael Bishop

撰文 | 曹聰（寧波諾丁漢大學社會科學學部教授）

知識分子

為更好的智趣生活

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不是誰都有資格談論“如何贏取諾貝爾獎”這個題目的。2003年，哈佛大學出版社出版了一本以此為題的書，作者是美國微生物學家J·邁克爾·畢曉普（J。 Michael Bishop），一個諾貝爾獎級的科學家：1989年，他與同事霍羅德·E·瓦爾繆斯（Harold E。 Varmus）因闡明癌症起源的機理而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

《如何贏取諾貝爾獎——意料之外的科學人生》（How to Win Nobel Prize： An Unexpected Life in Science， Cambridge， MA： Harvard University Press， 2003）是畢曉普根據2000年在以色列希伯來大學演講基礎上寫成。雖然書名吸引眼球，但主要內容應該是第三章和第四章，即畢曉普從一個微生物學家的視角，以人類戰勝從鼠疫、麻疹、流感、斑疹傷寒、肺結核、百日咳、瘧疾到黃熱病等各種疾病的歷史為鑑，來表達人類認識癌症、並將最終戰勝這一頑症的信心。書的第一章介紹了諾貝爾獎的創立、獲獎者的產生、存在的問題和親歷的頒獎儀式（當然，關於諾貝爾獎的醫學史散見於全書），而第五章則彙集了作者的一系列文章和演講，展示出畢曉普對困擾美國科學界的重大問題的關注甚或是憂心忡忡，這些問題包括基因醫學及其社會後果、幹細胞研究的倫理、進化論、後現代主義與科學的恩怨、科學經費的短缺和合理分配等。

本書是“兩種文化”融合的結果。畢曉普廣泛採用科學史、科學社會學和科學政策的研究成果，旁徵關於科學大師的掌故，博引文壇巨匠的華章，圖文並茂，有電子顯微鏡下的細胞照片，也有各種漫畫、書法、繪畫等藝術作品。如第一章以“美術”兩個中文字開篇，並輔以艾米莉·迪金深（Emily Dickinson）的詩句；在敘述癌症研究的發現時，又恰到好處地採用了參與研究的日本科學家山極勝三郎（Katsusaburo Yamagiwa）書寫的俳句等。所有這一切，都使讀者由衷地感受到了一個卓越的科學家的睿智和修養，讀來不覺得科學內容的深奧和枯燥。

既然作者的書名使用了或者說強調了“意料之外”一詞，那就我們去了解畢曉普的“科學人生”和“贏得諾貝爾獎”的經歷。

上高中前不知有科學

畢曉普1936年出生於美國賓州一個只有400人的小村莊，父親是牧師。佔據畢曉普童年生活的是父親任職的教堂中的鋼琴、風琴和唱詩班。所以，他後來甚至為沒有成為音樂家而後悔（他在給諾貝爾獎委員會提供的自傳中甚至說，如果有來世的話，他會以音樂家為業，他認為做一次科學家足夠了）。畢曉普前八年的教育是在一所只有兩間教室的學校度過的，對他影響最大的是在一間教室同時教5—8年級學生的老師，這位老師主要教歷史，偶爾也教8年級學生微積分，但根本沒有涉及科學。

畢曉普上的高中規模也很小，60多個學生中考上大學者屈指可數，只有他一人後來成為科學家。他從一開始就是一個優秀生，第二年還跳級，他的物理教師兼田徑教練（畢曉普所在的一英里接力隊曾獲得賓州冠軍）推薦他代表畢業生致詞，這對畢業生來說是一個最大的榮譽。

畢曉普進入賓州的葛底斯堡學院時，想象自己會成為歷史學家、哲學家或小說家，偶爾也想當醫生，但從來沒有想到會成為科學家。其實，他並不知道科學家是個怎樣的職業。他主修化學，但這所小人文科學學院（liberal arts college）沒有實驗裝置。他就這麼懵懵懂懂地度過了大學歲月，唯一的收穫也許是結識了後來成為他妻子的凱瑟琳。但教授們所擁有的特權、責任心和樂於為學生創造機會的敬業精神，使他認識到了做教師的滿足感和神聖。

一次，畢曉普與化學教授談起有志從事學術研究。那個教授說，那你就上哈佛吧。孤陋寡聞的畢曉普問：“哈佛在哪兒？”得到的回答是：“在波士頓的某個地方吧。”於是，畢曉普找到了哈佛的地址並提出入學申請，但為了保險起見，他還申請了賓州大學。他在申請表上並沒有振振有辭地說自己志向遠大和富有社會責任感，而是實事求是說，自己之所以選擇醫學，是因為這個職業既體面又能提供舒適的生活。當畢曉普在賓州接受哈佛的面試時，他仍然對這所學校的瞭解僅限於它由於某種神秘的原因而出名。他甚至寫信給哈佛，解釋他無法在哈佛和賓州大學之間作出選擇。後來這封信被張貼在院長辦公室門口供大家取樂。有意思的是，賓州大學的一個副院長面試畢曉普時建議他上哈佛。

從哈佛醫學院畢業

於是，1957年，21歲的畢曉普第一次走出賓州，來到位於波士頓某個地方的哈佛大學。在那裡，畢曉普不單感受到了音樂和藝術的薰陶，還明白了所謂生物醫學科學的學術就是從事研究。但醫學院以培養醫生為主，有些同學並不理解他對研究的興趣。他想進入神經生物實驗室實習以獲得經驗，卻由於缺乏經驗而被拒絕。所以，畢曉普對是否當醫生舉棋不定。

第二年，麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）的兩位病理學家解決了他的難題。本傑明·卡斯特曼（Benjamin Castteman）接受畢曉普前去工作一年，而愛德加·塔夫特（Edgar Taft）則把他領進了自己的實驗室。他們並不期待畢曉普當年就能開展實質性的研究，事實也確實如此。但他在病理學方面的實踐，給他餘下的醫學院生涯指明瞭方向。那段日子更使他有了前所未有而且是絕無僅有的讀書和思考的時間，從而對從事分子生物學研究產生了興趣。但同時畢曉普又認識到，分子生物學的發展，已經超出自己現有的知識結構和能力，使自己已不可能在其最核心的領域從事研究，而只能想辦法在外圍尋找突破。而這個突破口就是動物病毒。

恰在這時，畢曉普在醫學院的第三年上了一門選修課，並跟授課的老師在課餘做實驗。而負責學生學業的院長又同意他的研究計劃，從而給了畢曉普更多的實驗時間。就這樣，在第四年，畢曉普只修了一門必修課（其他學生必須修八門）。這樣的自由度即使在今天的醫學院也是少之又少的。當然，有得必有失：由於他選擇不作論文，所以畢業時沒有獲得最高的榮譽。

畢曉普畢業後，在麻省總醫院當住院醫師，儘管他缺乏行醫經驗，並坦承自己並不想行醫，但麻省總醫院還是接受了他。

改行成為科學家

後來，畢曉普獲得了美國國立衛生研究院（NIH）的博士後獎學金，這一獎學金主要就是訓練像畢曉普那樣的醫生從事基礎研究，而這也成為畢曉普正式轉行成為科學家的敲門磚。畢曉普的導師李昂·勒文託（Leon Levintow）對畢曉普的未來充滿信心，讓他研究脊髓灰質炎病毒的複製，並探討動物病毒是否有助於弄清脊椎動物細胞的秘密。勒文託離開NIH後，他的接班人傑哈德·科赫（Gebhard Koch）和著名病毒學家卡爾·哈貝爾（Karl Habel）為畢曉普爭取到NIH的資助並作為NIH的正式職員赴德國進修一年。

但畢曉普返回美國後卻沒有留在NIH，而是跳槽到美國西海岸的加州大學舊金山分校（UCSF），追隨他在NIH的恩師勒文託。那時的UCSF還默默無聞，以致畢曉普向NIH的一個朋友談起自己的去向時，那個朋友甚至不知道舊金山有一個醫學院。1968年，畢曉普和夫人從德國漢堡搬到舊金山，並且一直在那裡工作和生活。

畢曉普到UCSF後的第一件事就是向NIH申請研究經費。他提出了一個雄心勃勃但又似乎有點不切實際的研究計劃，為期五年，索要的經費數量驚人，以致每個讀過計劃的資深科學家都認為獲得資助的希望渺茫。但結果是畢曉普從NIH拿到了他所申請的每一分錢！

畢曉普繼續他的脊髓灰質炎病毒研究，而在相鄰實驗室，沃倫·勒文孫（Warren Levinson）則在研究勞斯肉瘤病毒（以最先發現這種肉瘤的科學家佩頓·勞斯［Peyton Rous］命名的病毒，勞斯於1966年84歲時以這項研究獲得諾貝爾獎。順便提一句，他還是辛克萊·劉易斯［Sinclair Lewis］的一部關於科學家的言情小說《阿洛史密斯》［Arrowsmith］中的主角，而劉易斯則是1930年諾貝爾文學獎得主），這種病毒會使雞和齧齒動物患上癌症。後來科學家弄明白這是一種逆轉錄病毒（最有名的逆轉錄病毒就是導致艾滋病的人體免疫缺損病毒HIV）。

當時，逆轉錄病毒自我複製的機理是醫學界的一大謎。於是，畢曉普和勒文孫、勒文託一起希望找到答案。但到了1969年初，畢曉普放棄了這個研究，因為他發現這一研究與NIH的資助方向不一致，而他的資深同事們對此也有所懷疑。他沒有料到，一年後，在麻省理工學院工作的大衛·巴爾的摩（David Baltimore）和在華盛頓大學工作的霍華德·特敏（Howard Temin）獨立發現，逆轉錄病毒中有一種酶會使遺傳資訊傳遞的方向發生逆轉，即將RNA複製進DNA中，從而使逆轉錄病毒永遠寄生在細胞中。這種酶馬上被命名為逆轉錄酶。逆轉錄酶的發現，用畢曉普的話來說，顛倒了分子生物學的“中心法則”。1975年，巴爾的摩和特敏因“細胞的腫瘤病毒和遺傳材料之間的相互作用”的發現而獲得諾貝爾獎。

與瓦爾繆斯的合作

逆轉錄酶的發現對畢曉普的打擊很大，他連續幾個月悶悶不樂。但畢曉普不久就從中解脫出來，並認識到，逆轉錄酶其實提供了新的研究逆轉錄病毒的途徑。這時，實驗室來了一群相當有才華的博士後和研究生，其中最優秀的無疑是瓦爾繆斯。他們兩人並沒有互相選擇對方，倒是另外一個資深科學家認為他們合作再合適不過了。

瓦爾繆斯的到來改變了畢曉普的生活和職業。他們的關係很快成了平等的關係，愉快合作十五年。這是異乎尋常的，因為雖然兩人的年齡相差不到四歲，但畢曉普比瓦爾繆斯早畢業九年。畢曉普自豪地說，在他這一輩生物醫學科學家中，很少有這樣的相得益彰、“一加一大於二”的搭檔。這除了兩人具有從醫生轉行的相同經歷外（瓦爾繆斯當年申請的多所醫學院包括畢曉普就讀的哈佛醫學院都不接受他，後來是紐約的哥倫比亞大學醫學院別具慧眼；兩人都是在30歲後才開始科學研究的生涯），還有兩人對科學、尤其是對癌症病毒的共同興趣，再加上都喜歡閱讀和寫作（畢曉普在《如何贏取諾貝爾獎》中盡顯其文采，而瓦爾繆斯在上醫學院前更曾獲得哈佛的英語文學碩士學位）。

癌症的病毒研究史

前面提到過的勞斯，在20世紀初透過對雞的研究，發現了一種會致癌的病毒——勞斯肉瘤病毒，並假設這種看不見的毒素（這也是病毒“virus”的拉丁文原意）也許會致人患癌。可惜的是，勞斯用同樣的實驗方法無法在齧齒動物中找到癌細胞，所以便放棄了。在勞斯看來，不值得繼續這一缺乏普遍性的研究。

到了20世紀40年代，在美國陸軍布朗克斯退伍軍人醫院工作的波蘭移民路德維希·格羅斯（Ludwik Gross），用白血病病毒在新生的老鼠身上誘發白血病獲得成功，併為其他科學家所證實，從而重新喚起了科學界對病毒致癌的興趣。

關於致癌，主要有兩種理論。一種理論認為，病毒是罪魁禍首，所以關鍵在於尋找致人患癌的病毒；另一種理論則認為，致癌的因素很多，更恰當的方法是把病毒作為突破口來尋找引發癌症的中心分子機理。用病毒來進行癌症的實驗研究是因為其遺傳的簡單性。人的DNA分子有三萬多個基因，每個基因各司其職，很多與癌症的發生有關。相反，病毒只有十幾個基因，其中只有幾個會致癌。因此，從病毒入手尋找致癌基因將事半功倍。

1970年，科學家發現，勞斯肉瘤病毒中有一種基因能致癌並使癌症生長，但與病毒本身的增殖無關。變異的病毒會在攝氏35度下使細胞發生癌變，而在攝氏42度卻不能。而且在低溫狀態下發生的癌症生長遇到高溫也會發生逆轉。這就是致癌基因（oncogene），因它會誘發肉瘤而被稱為SRC。其實，勞斯肉瘤病毒只有四個基因，其中三個用來病毒的複製，第四個便是SRC。於是，科學家描繪出了這四個基因在病毒的RNA基因組中是如何排列的，從而使得致癌基因一下變得看得見摸得著。這一關於勞斯肉瘤病毒用一個基因誘發癌症的發現，使得一度模糊不清的研究一下變得清晰起來，也就是，病毒基因有可能致癌。

但更加雄心勃勃的問題是：細胞本身有沒有這種基因？所有的癌症有沒有可能都起源於基因的反覆無常的作用？人類癌症的複雜性能不能還原成DNA的化學語言？對勞斯肉瘤病毒的SRC基因有何而來，又有兩種假設。一是進化之謎。SRC基因對勞斯肉瘤病毒並沒有貢獻，它為什麼會在那裡？SRC是否原來是一個細胞基因，由於某種分子水平的事件而進入勞斯肉瘤病毒？二是致癌基因假說，認為所有的癌症都是因細胞特有的致癌基因受到某種激發而引起的。兩種假設都表明，尋找正常細胞DNA中的SRC將獲益匪淺。

諾貝爾獎的發現——原癌基因

正是在這樣的情況下，畢曉普和瓦爾繆斯開始了他們的研究。畢曉普承認自己並沒有預見到最終的結果，而瓦爾繆斯則建議用分子探針在雜亂無章的基因中尋找SRC。

經過四年的艱苦努力，他們證實，脊椎動物的細胞的確攜帶SRC基因。一個關鍵的實驗是由法國年輕科學家多米尼克·斯特赫林（Dominique Stehelin）於1974年10月26日晚上完成的。但問題是：SRC是細胞基因還是病毒基因？細胞基因能在進化的過程中從一個物種保留到另一個物種，但病毒基因不可能這樣。畢曉普等在與雞種類截然不同的最原始的平胸類鳥中獲得了相同的發現。後來，同樣的結果又在人、鼠、牛和魚等哺乳動物中得到了證實。這些足以證明SRC實際上是一種正常的細胞基因，在繁殖過程中被病毒劫持到勞斯肉瘤。

那麼，其他逆轉錄病毒的致癌基因是否也是細胞基因？脊椎動物的DNA都有許多基因，它們都會被劫持到逆轉錄病毒中並轉變成致癌基因。由於這種細胞基因是原生的，所以又被稱為“原癌基因”（proto-oncogene）。用同樣的方法，畢曉普和瓦爾繆斯在進化的時間跨度為10億年的一百多種物種找到了原癌基因。

畢曉普和瓦爾默斯進而闡明瞭癌症起源的機理即原癌基因被啟用後轉化為致癌基因的複製過程。動物的致癌基因不是來自病毒，而是來自動物體正常細胞內的原癌基因。位於細胞核內的原癌基因在正常情況下並不活躍，不會致癌。當受到物理、化學、病毒等因素的刺激後，原癌基因被啟用，成為致癌基因，即使在這一過程中病毒並沒有參與。1989年，他們因原癌基因的發現而獲得諾貝爾生理或醫學獎，使因勞斯肉瘤病毒的研究而獲此殊榮的科學家達到五人（另外三人是勞斯、巴爾的摩和特敏）。

諾貝爾獎可遇而不可求

讀過《雙螺旋：發現DNA結構的個人經歷》一書的讀者一定還記得，詹姆斯·D·沃森（James D。 Watson）提到，他和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在開始研究DNA結構時便想到了有朝一日會獲得諾貝爾獎。但克里克回憶說，他直到1956年、也就是在他們那篇最後得獎的《自然》雜誌的短文發表三年後聽到一個同事隨口說的一句話時才意識到這種可能性。

與他們相反，畢曉普和瓦爾默斯並沒有意識到會得諾貝爾獎。他們在開始實驗時沒有談到這一點，在取得發現時也沒有想到這一點，因為當時這一發現的重要性還不那麼明顯。倒是畢曉普上大學時，睡在下鋪的室友預言他早晚會去斯德哥爾摩。畢曉普還很清楚地記得，在1983年8月18日那一天，加州大學的資深教授阿特·列文森（Art Livinson）打賭畢曉普會在10年內獲得諾貝爾獎，賭注為300美元；如果他的預言沒有實現，畢曉普贏100美元。1989年10月17日，也就是畢曉普得知獲得諾貝爾獎的第十二天，他和列文森結清了“賭債”。但畢曉普知道獲獎靠運氣，好運也隨時會到別人那裡去。而前面提到的從事獲得關鍵發現的實驗的博士後斯特赫林並沒有在獲獎名單上，他為此曾給諾貝爾生理學或醫學獎委員會寫公開信抗議。

所以，儘管書名用了“win”這個動詞，而且意思是“贏取”而不是“獲得”，但畢曉普認為，自己和瓦爾默斯從來沒有參加比賽的感覺，“我們僅僅儘自己的本職而已。” 畢曉普也承認，他故意用《如何贏取諾貝爾獎》這樣一個言過其實的書名，其實他沒有、也不能給讀者、尤其是科學家開出贏得諾貝爾獎的“獨門秘方”。不過，仔細的讀者仍然可以從書的字裡行間找到畢曉普給初出茅廬的科學家的忠告。比如，從同行學到的知識比從老師那裡多；選擇在哪兒開始研究生涯，要考慮的不是其名聲，而是其是否真正需要自己；科學研究的真正樂趣在於開拓新領域；好的科學家要懂得如何推銷自己的發現。

2004年3月，瑞典諾貝爾獎博物館主任、科學史家思範特·林德奎斯特（Svante Lindqvist）教授在新加坡國立大學以“怎樣贏取諾貝爾獎”為題演講，筆者有幸恭逢其盛。演講前，筆者與林德奎斯特聊起畢曉普的書，他認為該書並沒有很好地回答那個聳人聽聞的書名提出的問題。在整個演講中，他始終沒有提到畢曉普的書，但認為除了科學家個人的創造性外，創造性的氛圍（包括環境、競爭的多樣性、交流、科學家網路、人員流動、資源、研究的自由度、競爭壓力和無序的狀況等）更是科學家獲得諾貝爾獎所必不可少的。在演講結束前，林德奎斯特還列出了一本小說和一篇文章，認為它們多少比畢曉普更好地問答了他的演講提出的問題。現在我把它們列出，供有興趣者找來閱讀：

Carl Djerassi， Cantor’s Dilemma （New York， NY： Penguin Books， 1991），美國斯坦福大學化學系榮休教授卡爾·德傑拉斯的小說《坎託的困惑》，將科學家之間為獲得諾貝爾獎而競爭或勾心鬥角的醜陋淋漓盡致地展現在讀者面前。《紐約時報書評》認為，“任何考慮以科學為業者都應該閱讀此書”。

Hans A。 Krebs， The Making of a Scientist， Nature， Vol。 215 （1967）， pp。 1441-5。這篇1953年諾貝爾生理或醫學獎獲得者漢斯·A·克勒布斯撰寫的文章，“造就一個科學家”，既是他成為傑出科學家的心路歷程，又是對年輕科學家如何成才的諄諄教導。