北大BIOPIC特寫：解碼生命奧秘的夢想之所
簡併鹼基M代表下列哪幾種鹼基?
撰文 | 王鈺琳 來星凡 張銘益 王 悅
責編 | 丁 桐 王鈺琳 陳曉雪
本文圖片來源：BIOPIC
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“每一位到訪北大的MIT生物學家都應該去BIOPIC看一看！”
在參觀完BIOPIC的研究環境和研究工作後，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、麻省理工學院（MIT）的Philip Sharp教授由衷地建議。
BIOPIC，全名
“北京大學生物醫學前沿創新中心”
（Biomedical Pioneering Innovation Center），是一個以技術驅動為核心、多學科交叉的生命科學研究中心，結合北大數理化生等基礎學科、計算機及工程等應用科學的科研力量，彙集醫學部的臨床資源優勢，透過生物醫學的基礎研究和臨床應用，推動前沿科技創新、造福人類社會。
從單細胞高通量基因測序和單分子單細胞動態成像，到基因表達調控研究與新興的基因編輯，再到原創儀器的開發以及臨床醫學的應用，BIOPIC為中國和世界在許多科技前沿領域作出了引人注目的貢獻。
►2011年5月31日，諾貝爾獎獲得者Philip Sharp教授訪問BIOPIC
生物科技浪潮中誕生的BIOPIC
生命科學研究自20世紀中葉開啟的黃金時代得益於在分子層面上解釋生命過程——包括承載生命遺傳密碼的基因。人們把DNA雙螺旋結構的發現與相對論、量子力學並譽為20世紀三大科學發現。“人類基因組計劃”也被列為20世紀三大科學計劃之一，與曼哈頓及阿波羅計劃齊名。
2009年，國際著名物理化學家、哈佛大學講席教授謝曉亮與稍早歸國的北大生科院蘇曉東教授、工學院黃岩誼教授共同在母校北京大學發起建立BIOPIC（Biodynamics Optical Imaging Center，北大生物動態光學成像中心）。2010年12月，中心正式成立，謝曉亮任主任。從那時起，謝曉亮頻繁往返於北大與哈佛之間，將世界最前沿的科技理念帶回祖國。
2018年7月，謝曉亮正式全職迴歸北大，擔任北京大學李兆基講席教授。中心最近更名為“北大生物醫學前沿創新中心”（Biomedical Pioneering Innovation Center），英文縮寫仍為BIOPIC。
上世紀90年代，謝曉亮實驗室同幾個位於美、日、歐的實驗室開創了單分子水平生命過程的研究。隨後，國際上湧現出單分子成像、超高分辨成像、無標記非線性拉曼等新型成像工具。 21世紀初“人類基因組計劃”完成後，新一代測序儀的技術革命使得基因組研究在全球範圍內快速擴充套件。國際千人基因組計劃、癌症基因組計劃等重大專案突破國界，吸引了美、英、德、中等國的尖端科學家共同參與。 生命科學界迎來了單細胞基因組學和CRISPR基因編輯的技術革新浪潮。
BIOPIC正是在這股生物科技的浪潮之中誕生、成長、領跑：謝曉亮是世界公認的單分子生物學、無標記光學成像、單細胞基因組學的開拓者和領軍人物；湯富酬發展了世界首個單細胞轉錄組高通量測序技術，開啟了單細胞組學興盛期；黃岩誼發明了糾錯編碼測序法，重新整理了DNA高通量測序的精確度；張澤民是國際著名癌症專家，曾在國際上首次報道實體癌的全基因組測序；魏文勝是業內知名的基因編輯專家；趙新生在國內最早開展了單分子熒光探測……
►2018年5月，BIOPIC全體PI在中心所在逸夫樓前合影
基礎研究協同創新
深厚的基礎研究是生物技術和臨床應用得以蓬勃發展的源泉，而基礎研究的突破往往可遇而不可求，需要辛勤的探索、潛心的積累，也常常需要契機，或者產生“契機”的條件。
別構效應（allosteric effect）廣泛存在於蛋白質這種非剛體的生物“軟物質”中。比如說：酶是實現生物催化的蛋白質，當一個分子結合到其遠離酶活性中心的位點後，該活性中心的功能，例如酶活性，可以透過蛋白質的長程構象變化而改變。雙螺旋DNA是否具有類似蛋白質的別構效應？當一個蛋白分子與DNA上的某一位點結合後，DNA本身的構象變化是否可以影響附近DNA上基因的表達和調控？
謝曉亮在哈佛的研究團隊初步揭示了DNA具有別構效應的可能性。
為了系統深入地探索這一問題，BIOPIC的謝曉亮、蘇曉東、孫育傑、高毅勤、葛顥課題組精誠合作，發展並完善了高精度蛋白質與DNA相互作用的單分子熒光實驗，結合結構生物學、分子生物學，分子動力學模擬以及數學模型等手段，最終嚴謹證明並精確描述了DNA雙螺旋中普遍存在的別構效應。
►當蛋白分子A結合到DNA某特定位點上，蛋白分子B與DNA結合的穩定性隨AB之間距離（L）變化，呈現出週期性振盪，週期是10 bp（鹼基），正好是DNA雙螺旋的一個週期，這種別構效應的大小會隨著L增加而衰減，半衰期大約為16 bp。該別構效應源於DNA的構像變化：蛋白分子A的結合使附近DNA大溝間距R增加，而DNA的雙螺旋結構使得R在L=10 bp的位點增加，而在L=15 bp的位點減小，分別造成蛋白分子B結合穩定性的增加和減弱。
孫育傑、蘇曉東和謝曉亮組成的實驗團隊證明了任何兩個間距小於40鹼基的DNA結合蛋白都會產生這樣的DNA別構效應，同時也證明了這一效應對基因轉錄有很大影響。而高毅勤和葛顥組成的理論團隊透過分子模擬和理論模型闡述了DNA別構效應的物理本質與機制。實驗科學和理論研究的結合至關重要——這是BIOPIC科學家們的共識。
2013年，美國《科學》雜誌發表了由這五位BIOPIC 研究員（PI）共同署名的文章——“Probing Allostery through DNA”【1】。這一工作堪稱BIOPIC協同創新的代表之作。
已故美國科學院院士、耶魯大學Donald Crothers教授在同期Science中述評：“這種透過雙螺旋DNA導致的別構效應對於基因調控具有深遠意義。這個新發現揭示了DNA一個新的基本性質，不但在物理上非常有趣，而且有重要的生理意義，在基礎生物研究學領域更具有重要的價值。”【2】BIOPIC的這一成果也在國際上最著名的同行評議系統Faculty of 1000（F1000Prime）作為“新發現”受到多位著名科學家的推薦。
BIOPIC的基礎研究不僅在單分子水平上，也在單細胞水平上。每個成年人體內約有40萬億個細胞，而如此巨大數量的細胞在發育時都來自一個直徑只有0。1毫米的單細胞——受精卵。從一個還是單細胞的受精卵發育到含有多能性幹細胞的囊胚，這一過程是人類胚胎髮育過程中最早也是最重要的階段。在這一階段 ，表觀遺傳記憶的動態變化決定著後續發育過程能否順利實現，而DNA甲基化是表觀遺傳記憶最重要的修飾形式之一。
2017年12月，BIOPIC湯富酬課題組與北醫三院的喬傑課題組在《自然遺傳》線上發表論文，首次發現來自精子的父源基因組的DNA去甲基化速度要遠快於來自卵細胞的母源基因組，以至於在著床前胚胎髮育的早期，父源基因組的甲基化就已經遠低於母源基因組的甲基化【3】。
►在著床前胚胎髮育到二細胞階段後，父源基因組的甲基化已經比母源基因組的甲基化低10%左右
這一發現具有重要的研究價值：說明胚胎啟動發育後，母源基因組的甲基化記憶要多於父源基因組的甲基化記憶，因而在男性和女性個體配子形成過程中營養不良、傳染病感染等不良環境因素更有可能由於母源基因組的正常DNA甲基化模式改變而對早期胚胎髮育造成更大的影響，最終導致發育異常。
可以看到，BIOPIC這些原創性發現都需要先進的技術手段作為支撐。DNA別構效應的發現依賴於精準的單分子實驗——這一普遍現象竟然被之前所有的多分子宏觀實驗所掩蓋。而父、母源不同甲基化模式的發現則利用了單細胞基因組學和單細胞甲基化的測量——珍貴的受精卵尤其需要單細胞技術。
技術驅動突破
“技術驅動”
是BIOPIC的核心理念，這也使得BIOPIC在眾多的生物研究中心中獨樹一幟。
“BIOPIC要利用我們的技術優勢，即發展和利用原創性的新方法和新手段來引領生物醫學的新發現和新突破。”謝曉亮說。
►BIOPIC的測序平臺
DNA測序，也就是讀出DNA的鹼基序列，是過去幾十年生命科學與醫學應用領域中發展最快的技術，它從根本上改變了很多生物研究的思路和操作方式。然而，作為測序資料獲得流程中最重要的儀器，測序儀的發展一直由美國一兩個公司主導，來自中國科研團隊的原創貢獻幾乎為零。一群喜歡並擅長技術創新的人聚集於BIOPIC，決心從源頭上帶來更多的科學發現和應用。
BIOPIC從成立之初，就立志發展全新的測序方法，這是一個不同於其它生命科學發現的研究模式——需要在工程科學的角度出發，解決大量基礎科學問題，並最終返回到工程實踐當中。從發表論文的角度看，這是一個非常不合算的途徑，但是BIOPIC的科研人員認為，科研工作的一個重要目的是為同行及社會提供更好的產品與服務——這和科學發現同樣重要。
►黃岩誼（左一）與課題組參與ECC測序法研發的成員
BIOPIC黃岩誼團隊透過技術革新發明了一個原創的新型測序技術——ECC測序法【4】，該技術透過獨特的邊合成邊測序策略，利用多輪測序過程中產生的簡併序列間的資訊冗餘，大幅度增加了測序精度。整個團隊從概念到實驗室原型裝置，經歷了整整七年！可謂十年磨一劍。美國哈佛醫學院系統生物學教授尹鵬評價這一技術“將以前所未有的精度解碼基因組資訊，為研究和診斷不同疾病的基因變異帶來全新的認識”【5】。
►在ECC測序中，透過對待測DNA序列進行三輪獨立測序產生三條互相正交的簡併序列編碼。每個鹼基在簡併序列空間可以看作是一個“投影”，而透過對三個投影的重構，不僅可以求得鹼基確切資訊，同時可以發現測序中的錯誤並加以糾正。
如果說高效準確的測序方法的建立賦予了人類對遺傳資訊進行快速“讀取”的能力；近年來迅速發展的基因編輯技術，則使研究者獲得了對生命密碼直接進行“改寫”的“超能力”。基因編輯技術無疑是世界範圍內競爭最為激烈的新一代核心生物技術。
BIOPIC魏文勝團隊在TALE/TALEN基因編輯技術領域，首次完成了這種特殊蛋白重複單元識別DNA鹼基以及甲基化鹼基的全解碼，拓展了基因組編輯的應用範圍【6】。此外，有別於對單一基因進行編輯的常規做法，他們又利用CRISPR系統實現了大規模基因敲除，並將其應用於基因組水平的高通量功能性篩選。這一成果在激烈的國際競爭中完成，共同開創了在高等生物細胞中進行基因的遺傳性功能篩選的全新方向【7】。
魏文勝課題組還首次成功建立長非編碼RNA的高通量功能性篩選新方法【8】，又在近期完成了全新的技術平臺研發，將非編碼基因的功能性篩選擴大到全基因組水平。目前課題組已經將高通量篩選技術延展應用到抗癌機制發現等眾多領域，以期加速基因功能的研究及新藥物靶點的發現。
►使用新型CRISPR/Cas9高通量遺傳篩選技術研究長非編碼RNA的基因功能-首次實現對染色體上“暗物質”的功能性篩選。左右兩圖分別顯示篩選獲得的對癌細胞生長至關重要或者有抑制作用的長非編碼RNA【8】。
BIOPIC的建設需要大量的投入，自BIOPIC成立以來，八年間，北京大學投入一億元為其建設。最近，中心又得到邵逸夫基金會一億元的資助。這些資助為BIOPIC的世界級研究提供了強有力的支撐——配備世界一流的研究儀器，特別是最先進的高通量基因組測序儀和光學顯微鏡及配套裝置。
解決關乎人類生與死的問題
2014年MALBAC寶寶誕生，無疑是BIOPIC乃至中國現代醫學技術史上的一個里程碑。
謝曉亮哈佛實驗室2012年發明的單細胞DNA擴增技術MALBAC （Multiple Annealing and Looping Based Amplification Cycles）能夠均勻地放大單個人體細胞的全基因組——大大提高單細胞基因組測序的覆蓋度和準確度【9】。這項技術在BIOPIC開始實踐用於解決人類“生”的缺陷。
►單細胞DNA擴增過程示意圖，MALBAC技術可以均勻放大人的46根染色體的DNA以便測序
2014年9月19日，第一個“MALBAC”寶寶在北醫三院誕生。寶寶的父親患有一種名為多發性外生骨疣的常染色體顯性遺傳病，致病原因是單個基因的異常，這是一個單分子的隨機事件，自然情況下患者的致病基因有50%的機率傳給下一代，而MALBAC技術可以保障病患家庭誕生出健康的寶寶。
►2014年，謝曉亮（左一），喬傑（左二），湯富酬（右一）在北醫三院看望第一個MALBAC嬰兒
這是如何做到的呢？
謝曉亮、湯富酬與北醫三院喬傑教授合作，利用MALBAC技術擴增受精卵的基因組，可以篩選無致病基因的受精卵，進而移植孕育出健康的寶寶【10】。由此，患有遺傳疾病的父母想要生育健康孩子將不再是聽天由命，而是以精準戰勝隨機，透過這項技術避免來自父母的單基因遺傳病。目前在中國已有幾百例“MALBAC嬰兒”健康出生。
►MALBAC寶寶的誕生入選了2014年度“中國科學十大進展”，圖為部分參與人員領獎
憑藉MALBAC技術及其它在生物醫學領域的卓越貢獻，謝曉亮成為
首位
獲得阿爾伯尼生物醫學獎（Albany Prize）的華人學者。著名生物學家饒毅評價說：“中國在現代藥學裡面有過很少的幾個藥物作用的發現，幾乎沒有發明過現代醫學技術，唯一在中國發明和應用的現代醫學技術就是謝曉亮、湯富酬和北醫三院的合作，所以這是一個非常重要的進展。”【11】
►2015年，謝曉亮和斯坦佛大學Karl Deisseroth教授（左一）獲頒阿爾伯尼獎，以表彰其在生物醫學研究方面的貢獻
與攻克出生缺陷相對應，BIOPIC的科學家也致力於研究人類致死性疾病。癌症日益成為威脅人類健康的罪魁禍首，據《2017中國腫瘤登記年報》，全國每天約1萬人被確診患癌症，即約每分鐘七人確診罹患癌症。
最近，BIOPIC張澤民團隊成功繪製出了肝癌和肺癌的T細胞免疫圖譜，為腫瘤的免疫治療帶來了全新思路【12，13】。T細胞是人體內免疫系統中數量最多、功能最複雜的一類細胞，也是腫瘤免疫治療中最核心的成分。在這些研究中，他們首次用大規模單細胞技術揭示了腫瘤微環境中浸潤免疫細胞的特徵，第一次全面揭示了癌組織和血液中免疫細胞的組成和功能區別，並建立單細胞轉錄組和T細胞受體（TCR）綜合分析的方法，揭示了T細胞的動態變化、紊亂特徵、及其對患者臨床特徵的影響，並發現了一系列免疫療法的新靶點。
►單細胞測序技術研究腫瘤內部免疫細胞示意圖。一方面透過表達譜鑑定T細胞亞型，另一方面透過T細胞受體跟蹤鑑定細胞相互關係和發展軌跡，最後找到可以做為靶點的調控基因。
張澤民說：“我們希望能用最詳盡的方式描述腫瘤內部各類細胞的成分、功能和動態關係，最終為癌症患者要提供新的分型和治療方案。”
著名腫瘤免疫專家、荷蘭癌症研究所的Ton Schumacher教授認為，張澤民團隊的工作“提供了不同T細胞狀態的轉錄和表型譜的詳細資訊，以及它們攜帶的TCR，會極大增強我們對腫瘤內部T細胞功能失調的狀態以及它們來龍去脈的深度理解”【14】。
多學科的交叉
充分利用北京大學多學科的雄厚實力實現學科的交叉整合，實行獨立PI間的有機合作，這些都是BIOPIC的成功密碼。
“科學研究的好機會往往出現在學科交叉之處。”從謝曉亮的個人背景來看，他稱得上是交叉學科的傳奇，由他開創的單分子酶學及無標記非線性拉曼成像技術體現了很強的交叉學科特質。今天他的研究更是橫跨物理、化學、生物、工程、醫學等多個領域。
►BIOPIC初創時期的臨時實驗樓
早期進入BIOPIC的另幾位研究員同樣具有交叉學科的背景：黃岩誼出身北大化學系、目前為北大工學院教授；蘇曉東畢業自北大物理系、目前的研究方向為分子生物學……中心目前的成員廣涵物理、化學、工程科學、生物、數學等多個學科方向。“透過多學科的互動而取得進展時，獲得的那種樂趣是非常特別的，會吸引更多相關學科的人才再加入。”黃岩誼說。
►2011年諾貝爾獲得者Bruce Beutler與BIOPIC的PI們交談
BIOPIC實行獨立PI制，PI實驗室是基本研究和人才培養單元——給有能力的年輕科學家創造高度的科研自由度。然而，BIOPIC的獨立PI制並不是完全的“各自為政”，在各自高產出的情況下，PI們亦有互動（Synergy）。
“你不可能在真空裡做研究，”謝曉亮說，“對於科學問題的共同探索，各個實驗室之間的精誠合作是BIOPIC最可貴的特質之一。”
“學科交叉說到底還是人與人的交叉，”談到中心的科研軟環境時，黃岩誼感嘆：“北大學術自由、相容幷包的傳統使研究者之間可以在寬鬆自由的環境中尋求交流，這個太重要了。”
張澤民談到加入BIOPIC的原因時曾提到，中心提供的是“一種新的吸引力”：一個前沿的科研環境，一個真正尊重高標準科學的氛圍，成員之間技術方法和科學思想互相交流激勵，時刻為新的創想提供專業的座標系。
高標準的學術環境
以發表論文的篇數和文章的影響因子高低來衡量研究在BIOPIC從未奏效——科學價值是BIOPIC評價研究好壞的唯一標準。
“你可以被允許犯錯，挑戰高風險的課題”，中心從海外迴歸的第一位PI湯富酬說，“中心給了我長時間的支援，包容我的實驗室因高風險新技術研發課題失敗而沒有文章產出的情況。”
“內部討論、同行評價、學術年會、國際評估”相結合的新型評價機制給予了高標準研究極大的尊重。BIOPIC採用了西方評估系統，成立科學諮詢委員會。年度學術會議中各種觀點坦誠相見、針鋒相對，高標準的研究環境使PI們始終馳騁在科學最前沿。
►2011年，BIOPIC第一屆科學諮詢委員會合影
在BIOPIC，PI們善於合作，但合作不是要求——沒有人在為了合作而合作，合作是為了獲得深度與廣度——PI們為了研究的成功而產生合作。
BIOPIC常務副主任蘇曉東說：“做科研需要洞察力，就是要比別人看得遠，也不是憑空而看，而是要看到學科的發展和現狀。從這個意義上說，BIOPIC已經不是與時俱進，而是引領。”
►2013年，BIOPIC第二屆科學諮詢委員會合影
這裡在造就面向世界、面向未來的科學家
開放的氛圍、前沿的課題、高水平的指導使有才華的年輕科學家越來越多地聚集到BIOPIC這個平臺。
與此同時，越來越多的有為青年從BIOPIC走向世界。他們有的出國深造、有的投身生物技術和醫療服務行業、也有很多人已經在國內外一流的科研院所和大學任教。
►2010年BIOPIC舉辦的國際非線性拉曼成像培訓班合影
朱平博士的研究課題是人類早期胚胎髮育過程中的DNA甲基化重程式設計。博士期間，朱平在Nature、Nature Genetics等雜誌上發表了數篇文章。“專注科研，敢於創新”，他用導師湯富酬的話總結BIOPIC給予自己的精神影響。去年，從BIOPIC畢業的朱平成為天津血液研究所的一名獨立研究員，致力於造血譜系分化和血液病的研究。
►朱平與導師湯富酬（左）在實驗室討論
邢棟是BOIPIC培養的最早一批博士研究生之一。他在謝曉亮、蘇曉東和孫育傑的共同指導下大膽思考和創新，協同合作，深入系統地揭示了DNA的別構效應。博士畢業後，邢棟前往哈佛大學進行博士後訓練，繼續秉承學科交叉創新的精神，開發出新一代高效能的單細胞基因組測序技術。
“BIOPIC注重對學生基礎科研能力的培養，從不對科學問題的探索加以限制。讓我印象最深的是這裡所特有的自由交流合作的氛圍和多學科交叉碰撞產生的驚人成果。BIOPIC使我真正確立了自己從事科研工作的信心和志向。”邢棟說。目前，邢棟已經獲得北大的PI職位併入選中組部“青年千人”，即將結束在哈佛大學的博士後訓練回到北大展開獨立科研工作。
►由BIOPIC培養又即將作為PI回到BIOPIC的邢棟
Aaron Streets博士來自美國，他從斯坦福大學畢業之後在BIOPIC從事了三年的博士後研究。在黃岩誼課題組研究期間，他搭建起一套獨特的單細胞實驗裝置，這一工作集成了微流控技術、成像技術和測序技術。由於其在BIOPIC出色的研究工作，獲得了美國加州大學伯克利分校的教職，現擔任該校生物工程系助理教授。
►Aaron Streets博士後研究期間與他搭建的單細胞實驗裝置
回顧在BIOPIC的經歷，Streets說：“美國人離開美國去別的國家做博士後並不常見，而無論從職業生涯還是人生經歷來講，到BIOPIC都是我做出的最好的決定，我也獲得了最好的結果。”
“科學是沒有國界的，更重要的是，知識是豐富且開放的。我在BIOPIC結交了自己終生的同事和朋友。作為一名教授，我現在建議學生考慮出國讀書做研究，特別是考慮去中國北京BIOPIC做研究。”Streets說。
►2013年9月26日，黃岩誼與Aaron Streets在實驗室接待來訪的Lee Hood教授
BIOPIC正是這樣一個富有魅力、充滿活力、鼓舞人心的研究平臺。
“BIOPIC正在造就面向世界、面向未來的科學家。非常高興BIOPIC能培養像朱平、刑棟、Aaron Streets 這樣的年輕科學家，同時希望我們能夠從全世界吸引更多各學科領域的優秀學者，這裡將是他們透過創新生物技術實現造福人類夢想的樂園。”謝曉亮說。
►2017年底，BIOPIC全體師生員工在年會時合影
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△本文原標題為“吸引謝曉亮迴歸的地方：解碼北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）”，《知識分子》獲授權轉載，發表時略有編輯。
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