外泌體可引起帕金森病變,華山醫院揭示背後具體機制

朊蛋白病是怎麼引起的

帕金森病

是最常見的

中樞神經系統變性疾病

之一，其發生發展機制至今尚未完全明確。

α-syn

作為帕金森病理變化中重要的致病蛋白，其

朊蛋白樣播散特徵

提示要重視 α-syn “種子”的細胞間傳遞。

小膠質細胞

作為中樞最重要的免疫反應細胞，除炎症反應外，小膠質細胞具有強大的

吞噬

功能和

外泌體

釋放能力。但是小膠質細胞的外泌體在α-syn細胞間傳遞及其在帕金森病變中的作用仍不清楚。

近日，

復旦大學附屬華山醫院

董強

、

崔梅

團隊在

神經科學領域頂級期刊

Brain

雜誌（IF=11。814）發表了題為：Microglial exosomes facilitate α-synuclein transmission in Parkinson‘s disease 的研究論文。

這項研究

Brain

，表明

首次系統描述了小膠質細胞外泌體在介導α- syn細胞間播散中的作用以及炎症反應與外泌體介導的α-syn擴散之間的協同作用

，提示未來研究中要更加重視小膠質細胞的作用，以及外泌體作為潛在干預途徑的可能。

研究亮點：

1。小膠質細胞外泌體可介導α-syn在體外及腦內多腦區的播散，並且炎症因子可促進外泌體引起的α-syn病變，提示小膠質細胞外泌體作為潛在的帕金森病干預靶點。

2。首次證實啟用的小膠質細胞內高表達PELI-1介導LAMP-2 透過泛素蛋白酶體系統的代謝， PELI-1與 LAMP-2 的相互作用可影響小膠質細胞內自噬通路，進而影響小膠質細胞外泌體生成。

3。 首次證實PELI-1是調控小膠質細胞外泌體生成及外泌體內裝配α-syn的調節靶點，透過siRNA干擾降低PELI-1的表達水平，可以起到減輕外泌體介導的α-syn播散的作用。

4。首次分離腦脊液中小膠質細胞/巨噬細胞來源的外泌體，並且證明這些外泌體內含有α-syn單體及寡聚體，並可引起神經元內源性α-syn 的異常聚集。

使用

含α-syn的小膠質細胞外泌體可引起帕金森病的典型病變

（α-syn pre-formed fiber） 干預後小膠質釋放的外泌體以及腦脊液中純化的小膠質/巨噬細胞來源外泌體（CD11b+）內含有α-syn寡聚體。將這些含有α-syn 外泌體干預健康神經元，可誘導神經元內源性α-syn聚集為TX-100不可溶的大分子量α- syn，併產生病理性磷酸化的α-syn聚集。炎症因子與外泌體同時干預，可促進這一病理 過程。

將含α-syn的外泌體立體定向注射至小鼠

含α-syn的小膠質細胞外泌體可引起帕金森病的典型病變

，可在腦內多腦區檢測到磷酸化α-syn聚集隨時間延長而加重；180 天后小鼠注射同側出現黑質紋狀體系統病變以及步態異常，說明

PFF

。

此外，這項研究描述了小膠質細胞外泌體介導α- syn病變的機制。PFF 干預後小膠質細胞內高表達泛素連線酶 PELI-1，介導溶酶體蛋白 LAMP-2 透過泛素蛋白酶體系統代謝， 導致溶酶體功能異常；溶酶體功能障礙，導致自噬小體與多囊泡體向溶酶體轉歸代謝減少，從而自噬小體與多囊泡體融合增加，走向外泌體途徑，小膠質細胞分泌外泌體增加。

分泌至細胞外的外泌體以及炎症因子，共同作用於神經元，

腦紋狀體

，而炎症因子加劇這一過程。

總而言之，這項研究

小膠質細胞外泌體具有引起帕金森病變的能力

，表明

外泌體內的α-syn 寡聚體作為“種子”誘導神經元內源性α-syn產生異常聚集

，提示未來研究中要更加重視小膠質細胞的作用，以及外泌體作為潛在干預途徑的可能。

該論文第一作者復旦大學附屬華山醫院

首次系統描述了小膠質細胞外泌體在介導α- syn細胞間播散中的作用以及炎症反應與外泌體介導的α- syn擴散之間的協同作用

、

含α- syn的小膠質細胞外泌體可引起帕金森病的典型病變

，通訊作者為復旦大學附屬華山醫院

國敏

、

王堅

。